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Nuove cure e studi sulle cellule tumorali

L’utilizzo dei fattori di differenziazione staminali nella riprogrammazione

delle cellule tumorali e nell’integrazione della chemioterapia.

di Pier Mario  Biava IMG-20170511-WA0006

 

Rho Milano Fiera:  In un articolo pubblicato nel 1988 su Cancer Letter scritto con i miei collaboratori dell'Istituto di Medicina del Lavoro dell'Università di Trieste insieme a ricercatori dell'Istituto Nazionale dei Tumori di Milano veniva fin dalle premesse descritto come il lavoro, che veniva presentato, partisse dall'ipotesi che i tumori fossero patologie reversibili, sulla base di osservazioni scientifiche che dimostravano come fattori del microambiente embrionario fossero in grado di riprogrammare le cellule tumorali, riconducendole ad un comportamento normale. Dopo quel primo lavoro i miei studi sono continuati nel tempo con la collaborazione di diversi Istituti Universitari: l'Università La Sapienza di Roma, l'Università di Pisa e l'Università di Bologna, oltre che con Università straniere ( con il Prof. Klavins dell’Albert Einstein College di New York, con il Prof. S. Sell del Wadsworth Center, Molecular Diagnostics, Albany (USA), con il Prof. R. J. Ablin dell'Università dell'Arizona, scopritore del PSA, il primo marker del tumore della prostata e per questo famoso nel mondo ecc.). Queste ricerche sono state portate avanti per un periodo abbastanza lungo senza suscitare interesse nella comunità scientifica, in quanto la maggior parte dei ricercatori e degli oncologi rivolgevano la loro attenzione e le loro ricerche nel mappare il DNA e individuare i singoli geni che potevano essere importanti come cause dei tumori. Nel frattempo però queste ricerche in un arco sufficiente lungo di tempo avevano permesso di individuare i vari meccanismi molecolari con cui i fattori di differenziazione  delle cellule staminali normali, prelevati dall'embrione di Zebrafish (era stato scelto detto embrione perchè esso è il modello più studiato del differenziamento embrionario) fossero in grado di differenziare o di condurre alla morte cellulare programmata le cellule tumorali. Non solo, ma erano state individuate da quali sostanze fossero costituiti tali fattori ed erano state identificate, con gas cromatografia- spettrometria di massa, le singole molecole che entravano nella composizione dei diversi networks differenziativi: si tratta per il 99% di proteine a basso peso molecolare, che hanno un’importanza fondamentale per la regolazione delle funzioni cellulari principali e che sono le stesse della specie umana (lo Zebrafish ha oltre il 90% di proteine che sono le stesse di quelle umane) e per l’1% di acidi nucleici con attività regolatorie.

 

Lo studio sistematico del codice che organizza la vita: il codice epigenetico.

 

Questi studi avevano permesso di capire che quello che veniva studiato era il codice che oggi viene definito "epigenetico", ovvero il codice che nel momento in cui la vita si forma è presente nella sua totalità nell'embrione, mentre negli individui adulti esso viene suddiviso nei vari organi ed apparati ed in ogni organo si trova quella parte del codice epigenetico che serve a controllare la fisiologia delle cellule di ogni specifico organo, ma non è più possibile studiare tutte le funzioni dell’intero codice epigenetico, come invece è stato fatto nei nostri studi. Allorché all'inizio di questo secolo, dopo che la sequenziazione di tutti i geni del DNA era terminata e si era capito che il codice genetico, su cui si erano basate tutte le speranze di poter cambiare i destini delle cellule, da solo non sapeva fare assolutamente nulla (funziona come un hard disk di un computer che deve essere programmato) anche la comunità scientifica ha iniziato a rivolgere l'attenzione altrove. Così l'attenzione dei ricercatori, oltre che sul codice genetico, si è spostata sul codice epigenetico. A questo punto le mie ricerche erano già molto avanti ed avevano permesso di capire che l'utilizzo in modo specifico e selettivo di detto codice epigenetico era in grado di determinare il destino delle cellule staminali normali e patologiche: si trattava di un vero e proprio codice di regolazione in grado di attivare o disattivare i vari geni su cui si voleva intervenire.

Il Ruolo del Codice epigenetico nella riprogrammazione delle cellule tumorali.

Si sono studiati i meccanismi d’azione con cui i fattori di differenziazione staminali sono in grado di riprogrammare le cellule tumorali: in sintesi tali fattori sono in grado di regolare geni, come l’oncorepressore p53 o proteine come la proteina del retinoblastoma che vengono regolati in modo da bloccare il ciclo cellulare delle cellule tumorali. A seguito del blocco del ciclo cellulare tumorale si verificano questi eventi: se i danni che hanno dato origine alla malignità non sono troppo gravi e sono riparabili, vengono effettivamente riparati e le cellule si ri-differenziano, ovvero assumono un comportamento normale, invece se i danni sono troppo gravi e non sono riparabili, vengono attivati i geni della morte cellulare naturalmente programmata  [apoptosi] e le cellule tumorali muoiono.

Così, sia che le cellule  tumorali muoiano, sia che si ri-normalizzino, quel che conta è che esse escano dal giro della proliferazione patologica.

Da questo punto di vista i tumori possono essere considerate malattie reversibili e le cellule tumorali cellule riprogrammabili/normalizzabili. L’alleanza fra tali fattori di differenziazione e chemioterapia ha dimostrato notevoli effetti di potenziamento: così nel tumore del colon l’efficacia del 5 fluoro uracile, un chemioterapico di elezione in tale tumore, passa dal 35% quando usato da solo al 98% quando associato ai fattori di differenziazione. Inoltre il Prof. Ablin con cui ho pubblicato un articolo scientifico sui tumori della prostata pubblicato in Current Medicinal Chemistry nel 2014 (Ablin R. J.; Biava:P.M et al. Current Medicinal Chemistry, VOLUME: 21
ISSUE: 9 Year: 2014 Pages: [1082 - 1092]
così conclude il capitolo dei trattamenti possibili: “occorre praticare tutte le terapie che si sono dimostrate di consolidata efficacia, dall’asportazione chirurgica totale  alle terapie ablative ed in ogni caso occorre associare i fattori di differenziazione, che hanno dimostrato di essere un trattamento epigenetico efficace, anche in associazione con la chemioterapia”.

Seguono le slides che dimostrano i risultati ottenuti utilizzando i fattori di differenziazione cellulare, sia da soli, che in associazione alla chemioterapia: tale associazione viene raccomandata dagli esperti farmacologi ed oncologi che hanno valutato in modo rigoroso gli articoli scientifici pubblicati sull’argomento.

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Salute