Colesterolo

Nuovi dati ESC 22: evolocumab conferma la riduzione  del colesterolo LDL

Colesterolo e rischio cardiovascolare

nel LUNGO TERMINE ed è stato ben tollerato per oltre 8 anni

  • L’80% dei pazienti alla dodicesima settimana ha raggiunto livelli di colesterolo LDL inferiori ai 55 mg/dL raccomandati dalle linee guida ESC/EAS 2019
  • Un trattamento più precoce con evolocumab ha determinato una minore incidenza di eventi cardiovascolari maggiori, inclusi i decessi per causa cardiovascolare
  • I dati FOURIER-OLE presentati all’ESC 2022 e pubblicati su Circulation
  • Importanti conferme anche da uno studio tutto italiano presentato al congresso ESC, che ha comprovato anche nella pratica clinica come la riduzione efficace dei livelli di C-LDL, raggiunta con i PCSK9i, sia stata costante e duratura e con un’aderenza alla terapia superiore al 95%

In occasione della Sessione late-breaking Hot Line dell’annuale Congresso della Società Europea di Cardiologia (ESC) a Barcellona, Amgen ha presentato importanti dati dall’estensione open label (OLE) dello studio di fase tre FOURIER di Repatha® (evolocumab) in pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD). I dati sono stati pubblicati contemporaneamente su Circulation, una delle più importanti riviste scientifiche al mondo.

Evolocumab è il primo e unico inibitore della proteina della convertasi subtilisina/Kexin tipo 9 (PCSK9i) ad aver mostrato a oggi risultati clinici a lungo termine, fino a 8,4 anni, in pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica1. Gli studi FOURIER-OLE hanno valutato 6.635 pazienti dallo studio FOURIER originale (3.355 inizialmente randomizzati ad assumere evolocumab e 3.280 ad assumere placebo) negli Stati Uniti e in Europa1. Gli studi sono stati disegnati per valutare la sicurezza a lungo termine e la tollerabilità di evolocumab in adulti con ASCVD clinicamente evidente con un follow up mediano fino a 5 anni e con un’esposizione massima a evolocumab di oltre 8 anni laddove il trattamento dello studio originale e dell’estensione coincidevano. I dati confermano la sicurezza a lungo termine di evolocumab1.

Gli studi OLE hanno dimostrato che evolocumab ha portato a una riduzione clinicamente significativa e sostenuta dei livelli di colesterolo LDL, con l’80% dei pazienti che ha raggiunto livelli di colesterolo LDL inferiori a 55 mg/dL1. Inoltre, la riduzione del 58% dei valori basali del colesterolo LDL è risultata costante nel follow-up a lungo termine con evolocumab (settimana 260). Un’analisi esplorativa addizionale prespecificata negli studi OLE ha dimostrato un tasso inferiore di eventi cardiovascolari maggiori, incluse le morti cardiovascolari, nei pazienti originariamente randomizzati a evolocumab (20% di riduzione relativa del rischio (RRR) per eventi cardiovascolari maggiori e 23% di RRR per morti cardiovascolari) verso coloro che erano stati, nello studio originale FOURIER1, randomizzati al placebo.

“Le nuove osservazioni dello studio FOURIER-OLE confermano che un più precoce inizio della terapia con evolocumab, combinato con una più lunga durata del trattamento offre una maggiore riduzione del rischio cardiovascolare, inclusa la morte” ha detto David M. Reese, MD, vicepresidente esecutivo Ricerca e Sviluppo di Amgen. “Questi dati si aggiungono alle già robuste evidenze su evolocumab dimostrando che il trattamento a lungo termine con questa terapia è ben tollerato nei pazienti con ASCVD stabile.”

Sono stati complessivamente nove i centri italiani che hanno partecipato allo Studio FOURIER-OLE, arruolando un totale di 198 pazienti. “Un aspetto che emerge dallo studio è la totale aderenza dei pazienti alla terapia” sottolinea la dottoressa Piera Angelica Merlini, Dipartimento di Cardiologia, Ospedale Niguarda di Milano che ha partecipato allo studio. “La totale aderenza dei pazienti alla terapia è molto importante perché significa che il farmaco ha un buon profilo di tollerabilità.” Un altro dato che emerge è quello dell’importanza di un inizio precoce della terapia. “Nei pazienti che nei primi 30 mesi avevano ricevuto il trattamento attivo si è registrata una riduzione degli eventi cardiovascolari e della mortalità. Ciò suggerisce che un inizio tempestivo del trattamento e una riduzione prolungata dei livelli di colesterolo consentono di ottenere una stabilizzazione dell’albero coronarico -e non solo coronarico- con conseguente riduzione della mortalità” aggiunge la cardiologa.

Le malattie cardiovascolari rimangono la causa principale di mortalità globale e la principale causa di disabilità e di aumento dei costi sanitari 2,3. Solo negli Stati Uniti si verifica un attacco cardiaco ogni 40 secondi4. In Italia le malattie cardiovascolari sono responsabili del 34.8% di tutti i decessi. Più in particolare è da attribuire alla cardiopatia ischemica il 9,9% di tutte le morti, mentre gli accidenti cerebrovascolari rendono ragione dell’8,8% dei decessi5.

Il colesterolo LDL è il principale fattore di rischio modificabile per lo sviluppo di malattie cardiovascolari, eppure quasi la metà dei pazienti nel post infarto non raggiunge l’obiettivo delle linee guida che raccomandano livelli di colesterolo LDL inferiori ai 55 mg/dL, inclusi coloro che stanno assumendo statine ad alta intensità. E circa un terzo dei pazienti che hanno subìto un attacco ischemico rischia un altro evento cardiovascolare nel corso dei successivi 5 anni, buona parte dei quali entro il primo anno6.

I nuovi dati dello Studio FOURIER-OLE evidenziano il contributo che la terapia con evolocumab può offrire per aiutare i pazienti a raggiungere e mantenere il colesterolo LDL ai livelli raccomandati.

La possibilità di raggiungere e mantenere nel tempo i livelli target di colesterolo LDL grazie ai PCSK9i trova conferma anche nei risultati di uno studio tutto italiano di Real World Evidence che ha reclutato 798 pazienti con malattia cardiovascolare ischemica o con ipercolesterolemia familiare che erano in terapia con un inibitore del PCSK9 da almeno sei mesi.

“I pazienti hanno presentato una riduzione media dei livelli di colesterolo del 64% che si è mantenuta per tutti i 19 mesi del follow up. L’aderenza e la persistenza alla terapia sono risultate superiori al 95%, con una percentuale di interruzione del farmaco del 3%. Lo studio dimostra che anche in una condizione in cui il paziente autogestisce la terapia i risultati sono altrettanto buoni in termini di elevata efficacia rispetto a quelli degli studi clinici, soprattutto nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare” commenta Pasquale Perrone Filardi, autore dello studio e Direttore della Scuola di Specializzazione in Malattie dell’Apparato Cardiovascolare, Università “Federico II” di Napoli. “Per quanto riguarda l’aderenza alla terapia sappiamo che con altri farmaci, tipicamente con le statine, una larga percentuale di soggetti, fino anche al 50%, abbandonano la terapia a un anno dalla prescrizione. Qui invece siamo di fronte a una classe di farmaci che mostra una persistenza alla terapia elevatissima”.

Un aspetto sicuramente importante anche in relazione alla loro efficacia. “Se questa terapia viene data in aggiunta alle terapie orali convenzionali, circa tre quarti dei pazienti ad alto rischio cardiovascolare riescono a raggiungere il target stabilito dalle linee guida correnti, cioè un colesterolo LDL inferiore a 55 mg/dL. Si tratta di un fatto molto importante poiché una delle sfide della prevenzione cardiovascolare è proprio il raggiungimento dei target indicati dalle linee guida” ribadisce Perrone Filardi. “Purtroppo, questi farmaci sono ancora utilizzati in maniera non ottimale. In Italia abbiamo circa 30.000 pazienti in terapia, contro una percentuale stimata di pazienti potenzialmente eleggibili che arriva intorno ai 100.000” conclude l’esperto.

Per favorire un migliore utilizzo di questa terapia la stessa Aifa, anche grazie a un intervento delle società scientifiche cardiologiche, ha recentemente modificato i criteri di eleggibilità al trattamento riducendo i limiti di riferimento del colesterolo LDL che consentono l’accesso alle terapie innovative PCSK9i, portandoli da 100 a 70 mg/dL.

Risultati dettagliati dello studio FOURIER-OLE saranno condivisi con le autorità regolatorie. Una prolungata riduzione del colesterolo LDL con evolocumab viene anche studiato in pazienti senza un precedente attacco cardiaco o ictus nello studio VESALIUS-CV (20110118) attualmente in corso. 

Disegno dello studio Repatha® Cardiovascular Open-Label Extension FOURIER-OLE
FOURIER (20110118) è uno studio randomizzato controllato verso placebo di evolocumab in pazienti con ASCVD clinicamente evidente in terapia stabile ed efficace con statine. FOURIER-OLE sono studi multicentrici, in aperto, di estensione open-label disegnati per valutare la sicurezza a lungo termine di evolocumab in pazienti che avevano completato lo studio FOURIER. Il FOURIER-OLE è composto dagli studi 20130295 e 20160250, che hanno reclutato 5035 e 1.600 soggetti che avevano completato lo studio FOURIER per assumere evolocumab in aperto e seguiti per una mediana rispettivamente di 5 e 4,6 anni. Tutti i pazienti nel programma di estensione sono stati trattati con evolocumab in aperto senza un braccio placebo durante questo periodo. Sebbene non tutti i pazienti abbiano partecipato al FOURIER-OLE, le caratteristiche di base erano largamente comparabili a quelle dei bracci di trattamento originariamente randomizzati, ciò ha permesso che il confronto esplorativo tra i due gruppi non generasse confusione.

Disegno dello studio FOURIER
FOURIER è uno studio di fase III randomizzato, multinazionale, in doppio cieco, controllato con placebo, disegnato per valutare se il trattamento con evolocumab in combinazione con la terapia con statine rispetto al placebo più terapia con statine, riduce gli eventi cardiovascolari. L’endpoint primario era rappresentato dal tempo alla morte cardiovascolare, all’infarto miocardico, all’ictus, al ricovero per angina instabile o alla rivascolarizzazione coronarica. L’endpoint secondario chiave era il tempo alla morte cardiovascolare, all’infarto miocardico o all’ictus. Presso oltre 1.300 centri di studio in tutto il mondo, i pazienti eleggibili con colesterolo alto (colesterolo LDL > 70 mg/dl o colesterolo non HDL > 100 mg/dl) e malattia cardiovascolare aterosclerotica clinicamente evidente sono stati randomizzati a ricevere evolocumab 140 mg per via sottocutanea ogni due settimane o 420 mg al mese, più un dosaggio efficace di statine; oppure placebo per via sottocutanea ogni due settimane o una volta al mese più un dosaggio efficace di statine. La terapia ottimizzata con statine è stata definita come atorvastatina almeno 20 mg o equivalente una volta al giorno, con una raccomandazione per atorvastatina almeno 40 mg o equivalente una volta al giorno, dove approvato. Lo studio è stato del tipo event-driven ed è proseguito fino a quando almeno 1.630 pazienti hanno sperimentato un endpoint secondario chiave.

Programma PROFICIO
FOURIER fa parte di PROFICIO (Program to Reduce LDL-C and cardiovascular Outcomes Following Inhibtion of PCSK9 in different populations), un programma di studi clinici di Amgen che esamina l’impatto di evolocumab sul colesterolo LDL e sull’incidenza di malattie cardiovascolari in diverse popolazioni ad alto rischio cardiovascolare, ivi inclusi i soggetti trattati con statine, i pazienti intolleranti alle statine, le persone con disturbi genetici e i pazienti con aterosclerosi. Ad oggi, il programma PROFICIO comprende 36 studi, condotti su oltre 38.000 pazienti in tutto il mondo. 

Amgen
Amgen è impegnata ad esplorare il potenziale della biologia scoprendo, sviluppando, producendo e rendendo disponibili terapie innovative per i pazienti affetti da malattie gravi. Questo approccio si avvale di strumenti come la genetica umana avanzata per comprendere le fondamenta della biologia umana e scoprire le complessità della malattia.

Amgen si concentra su aree terapeutiche dal forte impatto sulla salute pubblica per ricercare soluzioni che migliorino la salute e la qualità di vita delle persone. Pioniere delle biotecnologie fin dal 1980, Amgen è cresciuta fino a diventare una delle aziende biotecnologiche indipendenti leader a livello mondiale, ha raggiunto milioni di pazienti in tutto il mondo e sta sviluppando una pipeline di farmaci con un potenziale notevole.

Amgen è una delle 30 aziende che compongono il Dow Jones Industrial Average ed è anche parte dell’indice Nasdaq-100, che riunisce le aziende leader dell’innovazione. Nel 2021, Amgen è stata nominata uno dei 25 World’s Best Workplaces™ da Fortune e Great Place to Work™ e tra le 100 aziende più sostenibili al mondo secondo la pubblicazione Barron’s.

Per ulteriori informazioni, visita il sito www.amgen.it e i profili LinkedIn e Instagram: https://www.linkedin.com/company/amgen-italia/
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Riferimenti bibliografici
1)  O’Donoghue, Michelle (2022, August 26-29). FOURIER-OLE Primary Results [Conference Presentation]. European Society of Cardiology Convention, Barcelona, Spain.
2)  World Health Organization. Cardiovascular diseases (CVDs) fact sheet. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/en/. Accessed August 2022.
3)  The American College of Cardiology. (2020, December 9). Cardiovascular Disease Burden, Deaths Are Rising Around the World. [Press Release]. Retrieved from https://www.acc.org/about-acc/press-releases/2020/12/09/18/30/cvd-burden-and-deathsrising-around-the-world.
4)  Benjamin EJ, et al. Circulation. 2017;135:e146-e603.
5) Dati ISTAT 2018
6) Steen DL, Khan I, Andrade K, Koumas A, Giugliano RP. Event Rates and Risk Factors for Recurrent
7)  Repatha® EU Prescribing Information; Amgen, Thousand Oaks, CA, 2018.